利培酮分散片
發布時間:2021-07-05 丨 閱讀次數:249

本品沒有批準用於癡呆相關性精神病。

【藥品名稱】 

通用名:利培酮分散片 

英文名:Risperidone Dispersible Tablets 

漢語拚音:Lipeitong fensanPian 

【成    份】

本品主要成份為利培酮。

化學名稱:3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯並異噁唑-3-基)-1-呱啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶並[1,2-α]嘧啶-4-酮

分子式:C23H27FN4O2 

分子量:410.49 

【性    狀】

本品為白色或類白色片。

【適 應 症】 

用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性症狀(如:反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂症有關的情感症狀(如:抑鬱、負罪感、焦慮)。對於急性期治療有效的患者,在維持期治療中,本品可繼續發揮其臨床療效。

【規    格】

(1)1mg   (2)2mg

【用法用量】 

本品為分散片,使用時可直接吞服。或將其加入適量水中,攪拌均勻後服用。

由使用其它抗精神病藥物改用本品者:開始使用時,應漸停原先使用的抗精神病藥。若患者原來使用的是抗精神病藥的長效注射劑,則在原定下一次注射時開始使用本品替換藥物治療。對已用的抗帕金森氏症的藥物是否需要繼續使用則應定期再評定。 

成人:每日1次或每日2次。

推薦起始劑量為一日二次,一次1 mg,第二天增加到一日二次,一次2mg;如能耐受,第三天可增加到一日二次,每次3mg。此後,可維持此劑量不變,或根據個人情況進一步調整。

為期1-2年的臨床試驗表明利培酮延緩精神分裂症複發的有效劑量為2-8mg/天,同時也證實了采用一日一次給藥方式的有效性和安全性。試驗中起始劑量為第一日1mg,第二天增加到一日2mg,第三可增加到一日4mg,此後,可維持此劑量不變,或根據個人情況進一步調整。

臨床醫師應定期對患者進行再評估以確定適當劑量進行維持治療的必要性。

不管采用何種給藥方式,對某些患者應進行緩慢的劑量調整,調整的間隔時間一般不少於一周;調整時,推薦增減劑量幅度以1~2mg的小劑量進行。

利培酮的最大有效劑量範圍為一日4~8mg,但一日二次,每日劑量超過6mg給藥不能證明比較低劑量更有效,而且同更多的錐體外係症狀和其他副作用有關,因此一般不推薦使用。

由於對劑量大於每日16mg的安全性尚未評價,因此每日用藥劑量不應超過16mg。

在需要加強鎮靜作用時,可加用苯二氮卓類藥物。

老年人:建議起始劑量為每日二次,每次0.5mg,根據個體需要,劑量逐漸加大到一日二次,一次1~2mg。劑量調整間隔應不少於1周,劑量增減的幅度為每日二次,一次0.5mg。在獲得更多經驗前,老年人應慎用利培酮。

腎病和肝病患者: 建議起始劑量為每日二次,每次0.5mg。根據個人需要,劑量逐漸加到一日二次, 一次1~2mg。劑量調整間隔應不少於1周,劑量增減的幅度為每日二次,每次0.5mg。這些患者的臨床應用經驗有限,用藥應慎重。

【不良反應】 

    1.與服用本品有關的常見不良反應是:失眠、激越、焦慮、頭痛、口幹,均為輕度及一過性的。 

2.較少見的不良反應是: 嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、惡心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他過敏反應。 

3.與其他傳統抗精神病藥物相比,本品較少引起錐體外係症狀。但在一些病例中也出現過以下錐體外係症狀,如:震顫、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能和急性張力障礙。通過降低劑量或給予抗帕金森氏綜合征的藥物可消除。 

4.偶爾出現(體位性)低血壓、(反射性)心動過速或高血壓症狀。 

5.和傳統抗精神病藥物一樣,在精神病患者中偶有下述報道:由於煩渴或抗利尿激素分泌失調綜合症(SIADH)引起的水中毒。

6. 和傳統抗精神病藥物一樣,可能引起與劑量相關的血漿催乳素水平的增加。催乳素水平增加的症狀為:溢乳、男子女性型乳房、月經失調、閉經。

7. 曾有體重增加、水腫和肝酶水平升高的報告。

8. 曾有腦血管方麵不良事件(包括腦血管意外和暫時性局部缺血發作)的報告。

9.在國外臨床研究中,報道了利培酮片治療具有癡呆相關精神症狀的老年患者(平均年齡85歲)的腦血管不良事件,如卒中、短暫性腦缺血發作,包括死亡事件的發生率顯著高於安慰劑。

10.具有癡呆相關精神症狀的老年患者在使用本品時可能出現腦血管不良事件發生的風險增大,需注意。 

11.偶見遲發性運動障礙、抗精神病藥物惡性綜合症(NMS)、體溫失調以及癲癇發作。

12.有輕度中性粒細胞和/或血小板數下降的個例報道。白細胞減少/中性粒細胞減少相關的可能風險因素包括預先存在的白細胞計數(WBC)較低以及由藥物引起的白細胞減少/中性粒細胞減少病史。對於具有WBC顯著較低病史以及藥物誘發白細胞減少/中性粒細胞減少病史的患者,應當在治療的最初幾個月定期進行全部血細胞計數(CBC)檢查,在無其他誘發因素而出現WBC顯著下降時,需考慮停用本品。

【禁    忌】 

已在應用利培酮治療的患者中觀察到過敏反應,包括過敏反應、血管神經性水腫。因此,已知對本品成分過敏的患者禁用。 

【注意事項】 

1.本品可增加患有癡呆相關性精神病的老年患者的死亡率。與安慰劑相比,使用非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關性精神病的老年患者時,死亡的分險會增加。對在患有癡呆相關精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床試驗(平均眾數治療時間為10周)的分析發現,藥物治療組患者死亡的危險性為安慰劑對照組的1.6~1.7倍。在一項典型的10周對照臨床實驗中,藥物治療組的死亡率為4.5%,安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異,但是大多數死於心血管病(如心力衰竭、猝死)或感染(如肺炎)。研究顯示,與非典型抗精神病藥物相似,采用傳統抗精神病藥物治療可能增加死亡率。研究中發現的死亡率的增加是由於抗精神病藥物還是患者本身的某些特性造成的目前尚不清楚。利培酮未被批準用於治療癡呆相關的精神病患者(參見【注意事項】)。

2.由於本品具有α受體阻斷作用,因此在用藥初期時,有可能會發生(直立性)低血壓。對於已知患有心血管疾病的患者(如心力衰竭、心肌梗死、傳導異常、脫水、血容量降低或腦血管疾病) 應慎用本品,劑量應按推薦劑量逐漸增加(見用法用量),如發生血壓過低現象,應考慮減少劑量。

3.同其他所有具有多巴胺受體拮抗劑性質的藥物相似,本品也可能引起遲發性運動障礙, 其特征為有節律的非自主運動, 主要見於舌及麵部。有報道表明,錐體外係症狀的發生是遲發性運動障礙發展的風險因素,而與其它傳統抗精神病藥物相比,本品較少引起錐體外係症狀,因此與同類藥物相比本品引發遲發性運動障礙發生的風險較低。如果出現遲發性運動障礙的症狀,可考慮暫停使用所有的抗精神病藥。 

4.已有報道指出,服用傳統的抗精神病藥會出現惡性綜合征, 其特征為高熱、肌肉僵直、顫抖、意識障礙和肌酸磷酸酶水平升高。此時應停用包括本品在內的所有抗精神病藥物。 

5.非典型抗精神病藥與增加心血管/腦血管風險的代謝變化相關。這些代謝變化包括高血糖、血脂異常和體重增加。雖然所有這類藥物都引起一些代謝變化,但每種藥物有其各自特點。應用本品期間應監測高血糖症狀,包括多飲、多尿、多食和無力。對糖尿病或有糖尿病風險的患者,定期檢測血糖。使用本品還應監測體重的增加。服用本品的患者應避免進食過多,以免體重增加。

6.對於老年患者、肝病患者、腎病患者推薦的特殊劑量,參見【用法用量】部分。

7.由於包括本品在內的抗精神病藥物對Lewy小體性癡呆或帕金森氏症患者可能增加與抗精神病藥物相關的惡性綜合症或帕金森樣症狀的風險,因此醫生在處方時應權衡利弊。

8.在一項對老年癡呆患者(年齡範圍73~97歲:平均年齡85歲)進行的安慰劑對照試驗中,對於腦血管方麵不良事件(包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作)的發生率,利培酮組高於安慰劑組。

9.傳統的抗精神病藥會降低癲癇的發作閾值,故癲癇患者應慎用本品。

10.本品對需要警覺性的活動有所影響。因此,在了解到患者對該藥的敏感性前, 建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。 

11.尚未係統評估本品與其他藥物合用的風險,鑒於本品對中樞神經係統的作用,在與其他作用於中樞係統的藥物合用時應慎重。

12.有吸入性肺炎風險的患者在服用利培酮時應特別謹慎。

13.抗嘔吐作用:利培酮在動物研究中具有抗嘔吐作用,該作用同樣會發生在人類身上,可能掩蓋某些藥物過量給藥或其他情況如腸梗阻、雷氏(Reye‘s)綜合症和腦腫瘤的症狀和體征。

14.患有精神分裂症的患者都有自殺的可能性,因此在藥物治療同時對高危患者進行密切監護是必須的。

15.據報道,患有帕金森病或者Lewy小體癡呆患者服用包括利培酮在內的抗精神病藥物時,對抗精神病藥物的靈敏性增加。靈敏性增加的表現包括混亂、遲鈍、經常摔倒、錐體外係症狀以及精神惡性綜合症有關的臨床特征。

16.對於所患疾病可能影響新陳代謝或者血液動力學反應的患者,在服用利培酮時應當謹慎。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 

懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。動物實驗表明:利培酮對生殖無直接的毒性,也無致畸作用。盡管如此,除非益處明顯大於可能的危險,懷孕婦女仍不應該服用本品。

    本品是否會經人體乳汁排泄尚不清楚。動物實驗表明,利培酮和9-羥基利培酮會經動物乳汁排出。因此, 服用本品的婦女不應哺乳。 

【兒童用藥】 

對於15 歲以下兒童目前尚缺乏足夠的臨床經驗。 

【老年用藥】 

建議起始劑量為每日0.5mg或更低,根據個體需要,劑量逐漸加大到一日2次,一次1-2mg,劑量調整間隔應不少於1周,劑量增減的幅度為每日二次,每次0.5mg。在獲得更多經驗前,老年人加量過程中應慎重。 

【藥物相互作用】 

1.鑒於利培酮對中樞神經係統的作用,當與其它中樞作用藥物和酒精合並給藥時應非常謹慎。

2.由於潛在的降血壓作用,利培酮可以增強其他降壓藥的降壓作用。

3.本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺激動劑的作用。 

4.卡馬西平及其他的肝酶誘導劑會降低本品活性成分的血漿濃度,一旦停止使用卡馬西平或其它肝酶誘導劑,則應重新確定使用本品的劑量,必要時可減量。

5.酚噻嗪類抗精神病藥、三環抗抑鬱藥和一些β-阻斷劑會增加本品的血藥濃度,但不增加抗精神病活性成份的血藥濃度。阿米替林不影響利培酮或其抗精神病活性成分的藥代動力學參數。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度。但對其抗精神病活性成份的影響很小。氟西汀和帕羅西汀(CYP2D6抑製劑)可增加本品的血藥濃度,但對其抗精神病活性成分血藥濃度的影響很小。當開始或停止與氟西汀或帕羅西汀合用時,醫生應重新確定本品的劑量。紅黴素(CYP3A4抑製劑)不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。膽堿酯酶抑製劑加蘭他敏和多奈呱齊對利培酮或其他抗精神病活性成份的藥代動力學參數無顯著影響。

6.當和其它高度蛋白結合的藥物一起服用時,不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。 

7.本品對鋰、丙戊酸鈉或地高辛的藥代動力學參數無顯著影響。

8.食物不影響本品的吸收。

【藥物過量】 

一般來說,所報道的過量時的症狀和體征均為其藥理作用的延伸所致,包括嗜睡和鎮靜,心動過速和低血壓。以及錐體外係症狀。曾有一例同時患有低鉀症的患者服用了360mg的本品,結果出現Q-T間期延長。

急性過量時,應使用多種措施進行解救。建立並維持一個暢通的氣道,確保足夠的氧氣和良好的換氣,洗胃(若患者意識喪失應插管進行)後應再服用活性炭和輕瀉劑,並應立即進行心血管係統監測,其中包括連續的心電圖監測,以發現可能出現的心律失常。本品無特異的拮抗劑。因此,應采用正確的支持療法。對低血壓及循環衰竭可采用靜脈輸液,或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。出現嚴重的錐體外係症狀時,則應給予抗膽堿藥,在病人恢複前應持續進行密切的醫療監測及監護。

【藥理毒理】 

1.藥理作用 

利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑,對5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對其他受體亦有拮抗作用,但較弱。對5HT1C,5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力,對D1及氟呱丁苯敏感的σ受體親和力弱,對M受體或β1及β2受體沒有親和作用。

利培酮治療精神分裂症的機製尚不清楚。據認為其治療作用是對D2受體及5-HT2受體拮抗聯合效應的結果,對D2及5-HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。

2.毒理研究 

遺傳毒性:Ames試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修複試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。

生殖毒性:在Wistar大鼠的生殖毒性研究中,利培酮0.16~5mg/kg(以mg/m2計,為人最大推薦劑量16mg/日(MRHD)的0.1~3倍)降低交配次數,但不影響生育力,該影響隻發生在雄性大鼠上。在隻給予雄性大鼠藥物處理的生育力與早期胚胎發育研究中,未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性試驗中,利培酮劑量為0.31~5mg/kg(以mg/m2計,為MRHD的0.6~10倍)時,精子活力及濃度下降,相同劑量下血清睾酮酮水平劑量相關性降低。停藥後,血清睾酮水平及精子參數可部分恢複,但仍處於低水平。大鼠或犬中均未確定無影響劑量。

在SD及Wistar大鼠和新西蘭家兔的胚胎仔發育毒性試驗中,利培酮劑量分別為0.63~10mg/kg或0.31~5mg/kg(以mg/m2計,分別為MRHD的0.6~6倍和0.4~6倍)。與對照組比較,未觀察到畸形發生率增加。劑量為0.16~5mg/kg(以mg/m2計,分別為MRHD的0.1~3倍)時,大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明確這些動物的死亡是由於胎仔或幼仔的直接作用,還是對母體的影響造成。未確定大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。

圍產期試驗中,2.5mg/kg(以mg/m2計,為MRHD的1.5倍)時,大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中,對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加,與母體動物給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外,無論幼仔是否交叉撫養,幼仔出生第一天死亡率增加,呈劑量相關性。利培酮對母體行為有損害,由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增加量和生存率降低(哺乳第1~4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m2計,為MRHD的3倍)劑量組觀察到。

利培酮可通過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。動物研究顯示,利培酮可經乳汁分泌。

致癌性:小鼠、大鼠摻食法給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg (以mg/kg計,分別為MRHD的2.4、9.4、37.5倍,以mg/m2計,小鼠劑量分別為MRHD的0.2、0.75、3倍;大鼠劑量分別為0.4、1.5、6倍),持續給藥分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示,垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。抗精神病藥物可使齧齒類動物催乳素水平長期升高。在利培酮致癌性試驗中沒有測定催乳素水平,但在亞慢性毒性試驗中的測定結果顯示,與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5~6倍。其它抗精神病藥物長期給藥時,在齧齒類中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加,並認為是由催乳素介導。在齧齒類上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不清楚。

【藥代動力學】 

利培酮經口服後可完全吸收, 並在1~2小時內達到血藥濃度峰值,其吸收不受食物影響。本品在體內可迅速分布,分布容積為1~2L/kg。在血漿中,利培酮與白蛋白及α1酸糖蛋白結合,利培酮的血漿蛋白結合率為88%,9-羥基利培酮的血漿蛋白結合率為77%。在體內,利培酮經CYP2D6代謝成9-羥基利培酮,後者與利培酮有相似的藥理作用。利培酮與9-羥基利培酮共同構成本品抗精神病有效成分,利培酮在體內的另外一個代謝途徑為N-脫烴作用。利培酮的消除半衰期為3小時左右,9-羥基利培酮及其活性代謝物消除半衰期均為24小時。大多數病人在1天內達到利培酮的穩態,經過4~5 天達到9-羥基利培酮的穩態,在治療劑量範圍內,利培酮的血藥濃度與給藥劑量成正比。用藥一周後,70%的藥物經尿液排泄,14%的藥物經糞便排泄,經尿排泄的部分中,35~45%為利培酮和9-羥基利培酮,其餘為非活性代謝物。一項單劑量研究顯示,老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高, 清除速度較慢;利培酮血漿濃度在肝功能不全患者中正常。 

【貯    藏】密封,在陰涼(不超過20°C)幹燥處保存。

【包    裝】雙鋁包裝,10片/板,2板/盒;3板/盒;6板/盒。

【有 效 期】24個月。 

【執行標準】YBH02032013

【批準文號】1mg:國藥準字H20130050;2mg:國藥準字H20130049。

【生產企業】 

企業名稱:浙江華海藥業股份有限公司

地    址:浙江省臨海市汛橋  

郵政編碼:317024

電話號碼:(0576)85010288

傳真號碼:(0576)85016013

網    址:http://www.huahaipharm.com


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